Palazzo dei Venier Leoni, omývané vlnami Velkého kanálu, které nebylo nikdy dokončeno, se stalo v roce 1949 domovem Peggy Guggenheimové, která zasvětila svůj život ochraně umění. Po smrti svého otce na Titaniku se stala jednou z největších sběratelek umění 20. století. Byla silně ovlivněna uměním předválečné Evropy, ale za války těsně unikla z Paříže před nacisty a musela se vrátit do rodného New Yorku, kde v roce 1942 otevřela nejúžasnější sbírku moderního umění.

V roce 1947 se vrátila do Evropy, kde našla svůj domov právě v Benátkách a zde vybudovala nevelkou sbírku mimořádného významu, poprvé otevřenou veřejnosti v roce 1951. Vystavila surrealisty, futuristy a abstraktní expresivní umění 200 umělců, včetně svého bývalého manžela Max Ernsta, milence Jacksona Pollocka, Picassa či Salvatora Dalího.

Sbírku vytvářela na základě vlastní obliby, ne pro prestiž nebo styl, a tak její kolekce zahrnují i lidové umění a méně známé umělce. Peggy byla velkou obhájkyní italského umění, jehož představitelé z Itálie odešli s nástupem Mussoliniho po druhé světové válce. Zažehla nový zájem o poválečné italské umění a vzkřísila pověst italských futuristů.

Zahrada paláce je považována za nejkrásnější v Benátkách, jsou zde díla velikánů jako je Moore, Giacometti, Brancusci nebo Kapoor.

Peggy zemřela v roce 1979 a její popel je umístěn v zahradě paláce. Muzeum je považováno za nejlepší malé muzeum na světě.